Varios años después de su última aventura, el retirado cazador de fortunas, Nathan Drake, es obligado a regresar al mundo de los ladrones. Con intereses mucho más personales, Drake se embarca en un viaje alrededor del mundo persiguiendo una conspiración histórica conectada con un legendario tesoro pirata. Su mejor aventura probará sus límites físicos, su capacidad de resolución, y en definitiva qué está dispuesto a sacrificar para salvar a sus seres amados.